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OAZ表达下调可以逆转SLE MSCs的功能受损、抑制B细胞的增殖分化,有利于ANA水平下降

上一篇 / 下一篇  2015-01-30 18:06:22 / 个人分类:系统性红斑狼疮专题

 译者:刘樱           修改:刘素苗         审核:张莉芸


Abstract:OBJECTIVE:To evaluate whether olfactory 1/early B cell factor-associated zinc-finger protein (OAZ), a candidate lupus susceptibility gene involved in antinuclear antibody (ANA) production, plays a role in the regulation of B cells by mesenchymal stem cells (MSCs). METHODS:MSCs derived from the bone marrow of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and healthy control subjects were expanded and incubated with small interfering RNAs specific for OAZ or a nontargeting sequence. ZH Knockdown of messenger RNA levels of OAZ and its downstream genes was measured using real-time polymerase chain reaction, and protein levels of chemokine/cytokine and immunoglobulins were determined by enzyme-linked immunosorbent assay or Western blotting. The effects of modulating the OAZ levels in MSCs, by either silencing or overexpression, on B cell proliferation and terminal differentiation were assessed by coculturing MSCs with mouse spleen cells. RESULTS:OAZ gene expression was highly enriched in MSCs compared with peripheral blood leukocytes and was increased in patients with SLE compared with control subjects. After the silencing of OAZ expression, SLE MSCs could regain the ability to inhibit B cell proliferation and terminal differentiation, as indicated by decreased percentages of bromodeoxyuridine-positive cells and CD138+ cells as well as decreased levels of IgG, IgM, and ANAs. The level of CCL2 was increased after OAZ knockdown, while anti-CCL2 antibodies completely counteracted the effect of OAZ silencing. Umbilical cord-derived normal MSCs that overexpressed OAZ had a diminished ability to inhibit B cell proliferation and terminal differentiation.CONCLUSION:OAZ down-regulation could restore the impaired function of SLE MSCs in the immune regulation of B cells, contributing to a reduction in ANA levels. OAZ might represent a new target for therapy in patients with SLE. 



摘要:目的B细胞相关锌指蛋白是产生抗ANA的易感基基因,本研究旨在探究在MSCs治疗SLE患者时,它在B细胞的代谢中发挥的作用。方法:将源于SLE和健康对照组的MSCs在体外扩增,并在针对OAZ的特定的微小干扰RNA进行孵育。通过实时PCR测定敲除OAZ后的信使RNA及下游基因,及酶联免疫吸附试验和免疫印迹蛋测定白质水平的趋化因子/细胞因子和免疫球蛋白。将小鼠的脾细胞和间充质细胞共同培养,测定MSCsOAZ在调控B细胞增殖和终端分化沉默或超表达的水平。结果:与健康对照组比,SLE患者MSCs中的OAZ高表达,并且MSCs中的OAZ的表达比外周血白细胞高。当敲除OAZ基因的表达后,SLE患者的MSCs可以抑制B细胞分化和增殖的能力,并且CD138+细胞以及IgG, IgM, and ANAs减少了。当敲除OAZ 后,CCL2水平下降,并且抗-CCL2 抗体可以抵消OAZ沉默后的效果。脐源性的正常的间充质干细胞细胞可以抑制OAZ的高表达抑制B细胞增殖能力、终端分化。结论:OAZ下调可以恢复SLE MSCs的功能受损而导致B细胞的增殖分化能力,有利于在ANA水平下降。 OAZ可能代表SLE患者对治疗的新靶点。



引自Feng X1, Che N, Liu Y, Chen H Restored immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells on B cells after olfactory 1/early B cell factor-associated zinc-finger protein down-regulation in patients with systemic lupus erythematosusArthritis Rheumatol. 2014 Dec;66(12):3413-23.

 


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引用 删除 111   /   2015-04-11 19:11:06
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